Хвороба Вільсона (гепатоцеребральна дегенерація, гепatolenticular degeneration) — це рідкісне аутосомно-рецесивне генетичне захворювання, що характеризується порушенням метаболізму міді, що призводить до її патологічного накопичення в органах, переважно в печінці, головному мозку, рогівці та нирках.
1. Визначення
Хвороба Вільсона — це спадкове порушення обміну міді, спричинене мутаціями в гені ATP7B, що призводить до зниження виведення міді з організму через жовч і накопичення її в печінці, головному мозку, рогівці, нирках та інших тканинах. Це викликає токсичне ураження органів, що проявляється гепатологічними, неврологічними та психіатричними симптомами. Захворювання названо на честь британського невролога Семюела Вільсона, який описав його в 1912 році.
2. Епідеміологія
- Поширеність: Хвороба Вільсона є рідкісною, з частотою 1:30,000–1:100,000 населення. У деяких популяціях (наприклад, у Східній Азії) частота може бути вищою через генетичні особливості.
- Стать: Захворювання однаково вражає чоловіків і жінок.
- Вік: Симптоми зазвичай проявляються у віці 5–35 років, хоча можуть виникати як у дитинстві, так і в пізньому віці (до 60 років).
3. Етиологія
Хвороба Вільсона спричинена мутаціями в гені ATP7B (розташований на 13-й хромосомі), який кодує мідь-транспортуючий фермент АТФазу (Cu²⁺-транспортна АТФаза). Цей фермент відповідає за:
- Транспорт міді в апарат Гольджі для синтезу церулоплазміну.
- Виведення надлишкової міді через жовч.
Понад 500 мутацій у гені ATP7B асоційовані з хворобою Вільсона, найпоширеніші з яких включають H1069Q (у Європі) та R778L (в Азії). Аутосомно-рецесивний тип успадкування означає, що захворювання розвивається лише у гомозигот або складних гетерозигот.
Фактори, що сприяють прояву:
- Дієта з високим вмістом міді (наприклад, морепродукти, горіхи, шоколад) може прискорити накопичення міді.
- Супутні захворювання печінки або неврологічні розлади можуть ускладнити діагностику.
4. Патофізіологія
Порушення функції ATP7B призводить до:
- Накопичення міді в печінці:
- Мідь не виводиться через жовч, накопичується в гепатоцитах, викликаючи окислювальний стрес, пошкодження мітохондрій і апоптоз.
- Це призводить до гепатиту, фіброзу, цирозу або гострої печінкової недостатності.
2. Накопичення міді в інших органах:
- У головному мозку (особливо в базальних гангліях): нейродегенерація, що проявляється тремором, дистонією, паркінсонізмом.
- У рогівці: відкладення міді формує кільця Кайзера-Флейшера.
- У нирках: проксимальна тубулопатія, аміноацидурія, глюкозурія.
3. Зниження рівня церулоплазміну: Дефект синтезу церулоплазміну (білка, що зв’язує мідь у крові) призводить до зниження його сироваткового рівня (<200 мг/л) у 80–95% хворих.
4. Окислювальний стрес: Надлишок вільної міді генерує реактивні форми кисню, що пошкоджують клітинні мембрани, ДНК і білки.
5. Клінічні прояви
Хвороба Вільсона має широкий спектр проявів, які залежать від віку, генотипу та ураженого органу:
- Гепатологічні прояви (40–60% випадків, частіше в дітей і підлітків):
- Гострий гепатит: слабкість, нудота, жовтяниця, підвищення трансаміназ.
- Хронічний гепатит: прогресування до цирозу, асцит, портальна гіпертензія.
- Гостра печінкова недостатність (фульмінантна форма): коагулопатія, енцефалопатія, летальність без трансплантації.
- Неврологічні прояви (30–40% випадків, частіше у молодих дорослих):
- Тремор («биття крил», постуральний або інтенційний).
- Дистонія: м’язові спазми, ригідність.
- Паркінсонізм: брадикінезія, тремтіння у спокої.
- Дизартрія, дисфагія, слинотеча.
- Епілептичні напади (рідко).
- Психіатричні прояви (10–20%):
- Депресія, тривожність, психози, зміна особистості, імпульсивність.
- Когнітивні порушення (у пізніх стадіях).
- Офтальмологічні прояви:
- Кільця Кайзера-Флейшера: зеленувато-коричневі відкладення міді в рогівці, видимі при огляді щілинною лампою (у 95% хворих із неврологічними симптомами, 50–60% із гепатологічними).
- Катаракта типу «соняшника» (рідше).
- Інші прояви:
- Ниркові: проксимальна тубулопатія, гематурія, нефролітіаз.
- Скелетно-м’язова система: остеопороз, артралгії, остеоартрит.
- Гематологічні: гемолітична анемія (через вивільнення міді з гепатоцитів).
- Ендокринні: гіпопаратиреоз, аменорея, безпліддя.
6. Діагностика
Діагностика хвороби Вільсона базується на клінічних, лабораторних і інструментальних даних. Використовується діагностичний алгоритм (Leipzig Score) для оцінки ймовірності захворювання.
- Клінічна оцінка:
- Наявність гепатологічних, неврологічних або психіатричних симптомів.
- Огляд офтальмолога: виявлення кілець Кайзера-Флейшера.
2. Лабораторні тести:
- Церулоплазмін: Знижений рівень (<200 мг/л) у 80–95% хворих.
- Мідь у сироватці: Знижена зв’язана мідь, підвищена вільна мідь.
- Мідь у сечі: Підвищена екскреція міді за 24 години (>100 мкг, часто >1000 мкг після введення пеніциламіну).
- Печінкові проби: Підвищення АЛТ, АСТ, білірубіну при гепатологічній формі.
- Генетичний тест: Виявлення мутацій у гені ATP7B (не завжди доступний).
3. Інструментальні методи:
- Біопсія печінки: Високий вміст міді (>250 мкг/г сухої ваги тканини).
- МРТ головного мозку: Гіперінтенсивність у базальних гангліях, таламусі, мозочку (ознака «обличчя панди»).
- УЗД печінки: Ознаки цирозу, портальної гіпертензії.
4. Диференціальна діагностика:
- Хронічний гепатит (вірусний, аутоімунний).
- Хвороба накопичення глікогену, гемохроматоз.
- Первинний біліарний цироз, первинний склерозуючий холангіт.
- Неврологічні розлади: хвороба Паркінсона, прогресуючий над’ядерний параліч, множинна системна атрофія.
7. Лікування
Лікування хвороби Вільсона є пожиттєвим і спрямоване на зменшення накопичення міді та профілактику ураження органів.
- Медикаментозна терапія:
- Хелатори міді:
- D-пеніциламін: Збільшує виведення міді з сечею (0,5–1,5 г/добу). Побічні ефекти: шкірні висипання, нефротоксичність, вовчакоподібний синдром.
- Тріентін: Альтернатива пеніциламіну, менш токсичний (0,9–2,7 г/добу).
- Цинк: Зменшує всмоктування міді в кишечнику (150 мг/добу цинку ацетату або сульфату). Використовується як підтримуюча терапія або при непереносимості хелаторів.
- Тетратіомолібдат (експериментальний): Ефективний при неврологічних формах, зв’язує мідь у кишечнику та крові.
2. Дієта:
- Обмеження продуктів із високим вмістом міді: морепродукти, печінка, горіхи, шоколад, гриби.
- Рекомендується вживання дистильованої води при високому вмісті міді у водопровідній воді.
3. Хірургічне лікування:
- Трансплантація печінки: Показана при фульмінантній печінковій недостатності або декомпенсованому цирозі. Може повністю вилікувати гепатологічну форму.
4. Симптоматична терапія:
- Протипаркінсонічні препарати (леводопа) при неврологічних симптомах.
- Антидепресанти або антипсихотики при психіатричних розладах.
- Фізіотерапія для зменшення дистонії та тремору.
5. Моніторинг:
- Регулярне визначення рівня міді в сечі, церулоплазміну, печінкових проб.
- МРТ мозку та УЗД печінки для оцінки прогресування.
8. Ускладнення
- Гепатологічні: Цироз, портальна гіпертензія, печінкова енцефалопатія, гепатоцелюлярна карцинома.
- Неврологічні: Незворотна дистонія, паркінсонізм, когнітивний дефіцит.
- Ниркові: Хронічна ниркова недостатність.
- Психіатричні: Хронічна депресія, психози.
- Ятрогенні: Побічні ефекти пеніциламіну (нефротичний синдром, міастенія).
9. Прогноз
- При ранній діагностиці та адекватному лікуванні прогноз сприятливий: більшість хворих досягають ремісії гепатологічних і неврологічних симптомів.
- Без лікування хвороба прогресує, призводячи до цирозу, неврологічної інвалідизації або смерті (особливо при фульмінантній формі).
- Трансплантація печінки має високий рівень виживання (>80% через 5 років).
10. Профілактика
- Первинна:
- Генетичне консультування для сімей із випадками хвороби Вільсона.
- Скринінг родичів першого ступеня (генетичний тест, церулоплазмін, мідь у сечі).
- Вторинна:
- Раннє виявлення у безсимптомних носіїв мутацій ATP7B.
- Контроль дієти для зменшення надходження міді.
- Третинна:
- Пожиттєва терапія хелаторами або цинком для запобігання накопиченню міді.
- Регулярне спостереження у гепатолога та невролога.
11. Сучасні дослідження
- Розробка нових хелаторів із меншою токсичністю (наприклад, тетратіомолібдат).
- Генна терапія: корекція мутацій ATP7B за допомогою CRISPR/Cas9.
- Удосконалення діагностичних методів: неінвазивні тести для оцінки вмісту міді в тканинах.
- Дослідження неврологічних проявів: пошук біомаркерів для ранньої діагностики.
Висновок
Хвороба Вільсона є рідкісним, але серйозним захворюванням, яке вимагає ранньої діагностики та пожиттєвого лікування для запобігання тяжким ускладненням. Поєднання гепатологічних, неврологічних і психіатричних проявів робить діагностику складною, але сучасні методи (генетичний тест, кільця Кайзера-Флейшера, біопсія печінки) дозволяють точно встановити діагноз. Адекватна терапія хелаторами або цинком, а в тяжких випадках трансплантація печінки, значно покращує прогноз. Генетичне консультування та скринінг родичів є ключовими для профілактики.