Мітохондріальні міопатії — це гетерогенна група спадкових або набутих захворювань, спричинених дисфункцією мітохондрій, які є ключовими органелами для виробництва енергії у вигляді АТФ у клітинах, зокрема в м’язах.
Патогенез
Мітохондріальні міопатії виникають через порушення в роботі мітохондріального дихального ланцюга, який відповідає за окисне фосфорилювання — основний шлях синтезу АТФ. Ці порушення можуть бути спричинені:
1. Генетичні мутації:
- Мітохондріальна ДНК (мтДНК): Оскільки мтДНК кодує 13 білків дихального ланцюга, а також тРНК і рРНК, мутації в ній (наприклад, m.3243A>G у гені MT-TL1) часто призводять до міопатій. Успадкування материнське, через цитоплазму яйцеклітини.
- Ядерна ДНК (нДНК): Мутації в генах, що кодують мітохондріальні ферменти чи білки (наприклад, POLG, TK2), успадковуються за менделівськими законами (аутосомно-домінантно чи рецесивно).
2. Гетероплазмія:
- Мітохондрії в клітині можуть містити суміш нормальної та мутантної мтДНК. Симптоми проявляються, коли частка мутантної ДНК перевищує пороговий рівень (зазвичай 60–90%), що пояснює варіабельність тяжкості.
3. Енергетичний дефіцит:
- М’язи (особливо повільні волокна типу I) та нейрони мають високу потребу в АТФ. Порушення дихального ланцюга призводить до зниження синтезу АТФ, накопичення лактату та оксидативного стресу.
Класифікація
Мітохондріальні міопатії можуть бути ізольованими (уражають лише м’язи) або частиною системних синдромів. Основні клінічні форми:
1. Ізольовані міопатії:
- Хронічна прогресуюча зовнішня офтальмоплегія (CPEO): слабкість зовнішніх м’язів ока та повік.
- Міопатія з “рваними червоними волокнами” (RRF): ізольована слабкість м’язів без системних проявів.
2. Синдроми:
- MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like Episodes): міопатія, енцефалопатія, лактоацидоз, інсультоподібні епізоди.
- MERRF (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers): міоклонічна епілепсія, міопатія, атаксія.
- Синдром Кернса-Сейра (KSS): CPEO, пігментна ретинопатія, серцеві блокади.
- Синдром Лі (Leigh): субгострий некротизуючий енцефаломієліт у дітей.
Клінічні прояви
Мітохондріальні міопатії мають широкий спектр симптомів через залучення тканин із високим енергетичним попитом:
1. М’язові симптоми:
- Слабкість проксимальних м’язів (плечі, стегна), яка посилюється при навантаженні.
- Міалгії та судоми через накопичення лактату.
- Нетолерантність до фізичних вправ (швидка втома).
- Птоз (опущення повік) і офтальмоплегія (обмеження рухів очей) при CPEO.
2. Системні прояви:
- Неврологічні: епілепсія, атаксія, нейропатія, глухота.
- Кардіологічні: кардіоміопатія, блокади провідності (KSS).
- Ендокринні: цукровий діабет, гіпотиреоз.
- Очні: пігментна ретинопатія, катаракта.
- Метаболічні: лактоацидоз (підвищення лактату в крові та ЦСР).
3. Вік початку:
- Від дитинства (тяжкі форми, як синдром Лі) до зрілого віку (CPEO).
Діагностика
Діагностика базується на клінічних, лабораторних, гістологічних і генетичних даних:
1. Лабораторні тести:
- Підвищення лактату в сироватці (особливо після навантаження).
- Помірне підвищення креатинкінази (CK), але не таке значне, як при дистрофії Дюшена.
2. Біопсія м’язів:
- “Рвані червоні волокна” (RRF) при фарбуванні трихромом Гоморі — накопичення аномальних мітохондрій під сарколемою.
- Негативне забарвлення на цитохром С оксидазу (COX) і підвищена активність сукцинатдегідрогенази (SDH).
3. Електронна мікроскопія:
- Аномальні мітохондрії з паралельними кристами або включеннями.
4. Генетичне тестування:
- Аналіз мтДНК (m.3243A>G для MELAS, m.8344A>G для MERRF) або нДНК (POLG для CPEO).
5. Функціональні тести:
- МР-спектроскопія: зниження фосфокреатину в м’язах.
- ЕМГ: міопатичний патерн, іноді з нейропатичними змінами.
6. Клінічні критерії:
- Поєднання міопатії з системними ознаками (наприклад, глухота + діабет у MELAS).
Лікування
Лікування мітохондріальних міопатій є симптоматичним, оскільки радикальних методів корекції мітохондріальної дисфункції поки немає:
1. Медикаментозна терапія:
- Коензим Q10 (убіхінон): покращує функцію дихального ланцюга (100–300 мг/день).
- L-карнітин: підтримує транспорт жирних кислот у мітохондрії.
- Вітаміни та антиоксиданти: рибофлавін (вітамін B2), вітамін C, E для зменшення оксидативного стресу.
- Дихлоруксусна кислота (експериментально): знижує лактат, але з побічними ефектами.
2. Симптоматичне лікування:
- Протисудомні препарати (валпроат уникати через токсичність для мітохондрій) при епілепсії.
- Кардіостимулятор при блокадах (KSS).
- Фізіотерапія для підтримки м’язової функції.
3. Дієта:
- Високоенергетична дієта, уникнення голодування (підтримує метаболізм).
4. Експериментальні підходи:
- Генна терапія: заміна мутантної мтДНК (дослідження на моделях).
- Аеробні вправи низької інтенсивності: стимулюють біогенез мітохондрій.
Прогноз
- Залежить від форми: ізольована CPEO має сприятливий перебіг, тоді як MELAS чи синдром Лі можуть призводити до ранньої смерті (до 20–30 років).
- Прогресування повільне при низькій гетероплазмії, але швидке при системних ураженнях.
Епідеміологія
- Частота: 1:5,000–1:10,000 осіб.
- Поширеність мутацій (наприклад, m.3243A>G) вища, але не завжди проявляється клінічно.
Особливості
- Материнське успадкування: характерне для мутацій мтДНК, але не нДНК.
- Варіабельність: один і той самий генотип (наприклад, m.3243A>G) може проявлятися як MELAS, CPEO чи діабет із глухотою залежно від гетероплазмії.
- Мультисистемність: від ізольованої міопатії до тяжких неврологічних синдромів.
Висновок
Мітохондріальні міопатії — це складні захворювання, де енергетичний дефіцит у м’язах та інших тканинах визначає клінічну картину. Їхня діагностика вимагає інтеграції клінічних, гістологічних і генетичних даних, а лікування зосереджене на підтримці функцій та уповільненні прогресування. Розвиток генних технологій обіцяє нові перспективи, але наразі це залишається викликом для медицини.