Макрофаги – одну з найважливіших клітин імунної системи людини. Макрофаги (від грецького “макрос” – великий, “фагос” – пожирач) є ключовими гравцями в innate (вродженому) імунітеті, а також у адаптивній імунній відповіді. Вони належать до мононуклеарної фагоцитарної системи (МФС), раніше відомої як ретикулоендотеліальна система, і виконують роль “санітарів” організму, очищаючи тканини від патогенів, мертвих клітин та чужорідних частинок.

Макрофаги не є статичними; вони динамічні, пластичні клітини, здатні адаптуватися до мікросередовища. Їх вивчення є фундаментальним для розуміння запалення, інфекцій, аутоімунних захворювань, раку та навіть нейродегенеративних розладів. Ми базуватимемося на сучасних даних з імунології (станом на 2025 рік, включаючи недавні відкриття в епігенетиці макрофагів та їх ролі в мікробіомі).

Ембріологічне походження та диференціація

Макрофаги походять з гемопоетичних стовбурових клітин кісткового мозку, але їх розвиток є багатоступеневим і включає як ембріональні, так і дорослі джерела.

• Ембріогенез: Під час раннього розвитку (приблизно на 3-4 тижні гестації) перші макрофаги виникають з жовткового мішка (yolk sac progenitors), незалежно від кісткового мозку. Ці “примітивні” макрофаги заселяють тканини плода, формуючи резидентні популяції, такі як мікроглія в мозку чи клітини Лангерганса в шкірі. Пізніше, на 6-8 тижні, фетальна печінка та селезінка стають джерелами моноцитів – попередників макрофагів.
• У дорослих: Основним джерелом є кістковий мозок, де стовбурові клітини диференціюються в моноцити під впливом факторів росту, таких як колонієстимулюючий фактор макрофагів (M-CSF, або CSF-1) та гранулоцит-макрофаг колонієстимулюючий фактор (GM-CSF). Моноцити виходять у кров (як CD14+ CD16- класичні моноцити) і мігрують у тканини, де трансформуються в макрофаги. Цей процес регулюється хемокінами (наприклад, CCL2) та інтегранами (наприклад, VLA-4).
• Епігенетична пластичність: Сучасні дослідження (наприклад, з використанням CRISPR та single-cell RNA-seq) показують, що макрофаги можуть “перепрограмуватися” залежно від тканинного мікросередовища. Наприклад, у печінці вони стають клітинами Купфера, адаптованими до детоксикації.

Аномалії диференціації призводять до захворювань, таких як гістіоцитози (наприклад, хвороба Лангерганса), де мутантні макрофаги проліферують неконтрольовано.

Морфологія та структура

Макрофаги – великі клітини (діаметром 15-30 мкм), з іррегулярною формою, що нагадує амебу, завдяки їхній здатності до амебоїдного руху.

• Цитоплазма: Багата на лізосоми, фагосоми, мітохондрії та ендоплазматичний ретикулум. Вони містять рецептори для розпізнавання патогенів (pattern recognition receptors, PRRs), такі як Toll-like receptors (TLRs), NOD-like receptors (NLRs) та scavenger receptors (наприклад, CD36 для окисленого LDL).
• Ядро: Велике, ниркоподібне або овальне, з евхроматином, що вказує на активну транскрипцію. У активованих макрофагах ядро може бути сегментованим.
• Поверхневі маркери: Експресують CD68 (маркер макрофагів), CD14, CD163 (гемоглобін-скевенджер), MHC II (для презентації антигену) та Fc-рецептори для опсонізованих частинок.

Під електронним мікроскопом видно численні псевдоподії (філіподії та ламеліподії) для фагоцитозу. У патології макрофаги можуть формувати гігантські клітини (наприклад, клітини Лангханса в гранулемах при туберкульозі).

Функції макрофагів

Макрофаги – багатофункціональні клітини, що виконують роль у фагоцитозі, імунній регуляції та тканинному ремоделюванні.

1. Фагоцитоз та антимікробна активність: Вони “пожирають” бактерії, віруси, грибки та мертві клітини. Процес включає: розпізнавання (через PRRs), адгезію, інвагінацію мембрани та злиття з лізосомами. Активні форми кисню (ROS), азот (NO) та антимікробні пептиди (дефензини) знищують патогени всередині фаголізосом.
2. Презентація антигену: Як антиген-презентуючі клітини (APC), макрофаги процесують антигени та презентують їх на MHC II T-лімфоцитам, ініціюючи адаптивну імунну відповідь. Вони також експресують ко-стимулюючі молекули (CD80, CD86).
3. Секреція цитокінів та хемокінів: Виробляють IL-1, IL-6, TNF-α (про-запальні), IL-10, TGF-β (анти-запальні). Це регулює запалення: M1-макрофаги (класичні, активовані IFN-γ та LPS) – про-запальні, M2-макрофаги (альтернативні, активовані IL-4) – репаративні.
4. Тканинне ремоделювання: Секретують матриксні металопротеїнази (MMPs) для деградації позаклітинного матриксу, сприяючи загоєнню ран, але також фіброзу (наприклад, у цирозі печінки).
5. Метаболічна роль: У жировій тканині (адіпозні макрофаги) регулюють інсулінорезистентність; у кістках (остеокласти – похідні макрофагів) – резорбцію кістки.

Недавні відкриття (2023-2025) підкреслюють роль макрофагів у “тренованому імунітеті” – епігенетичній пам’яті, де попередня стимуляція (наприклад, BCG-вакциною) посилює відповідь на інші патогени.

Типи макрофагів

Макрофаги тканинно-специфічні, адаптовані до локального середовища:

• Альвеолярні макрофаги: У легенях, фагоцитують пил, бактерії; експресують CD169. Роль у COVID-19: гіперактивація призводить до цитокінового шторму.
• Клітини Купфера: У печінці, очищають кров від ендотоксинів; 80% усіх тканинних макрофагів.
• Мікроглія: У ЦНС, підтримують нейрони; при Alzheimer – фагоцитують амілоїд, але можуть спричиняти нейрозапалення.
• Перитонеальні макрофаги: У черевній порожнині, швидка відповідь на інфекції.
• Дендритні клітини Лангерганса: У шкірі, але вони ближчі до дендритних клітин, хоча походять з моноцитів.
• Остеокласти: Спеціалізовані для резорбції кістки.

Поляризація M1/M2 – не бінарна; існує спектр (M2a, M2b тощо), залежно від сигналів.

Взаємодія з іншими клітинами та системами

Макрофаги координують імунітет:

• З T-лімфоцитами: Презентація антигену активує CD4+ T-хелпери.
• З B-лімфоцитами: Стимулюють вироблення антитіл через цитокіни.
• З нейтрофілами: Рекрутують їх до запалення, але пізніше фагоцитують апоптотичні нейтрофіли.
• З мікробіомом: У кишечнику толерантні до коменсалів, але атакують патогени.

У раку: TAM (tumor-associated macrophages) сприяють метастазам, секретуючи VEGF для ангіогенезу.

Патологічні аспекти та захворювання

Дисфункція макрофагів лежить в основі багатьох хвороб:

• Інфекції: При туберкульозі Mycobacterium tuberculosis виживає всередині макрофагів, формуючи гранулеми.
• Аутоімунні захворювання: У ревматоїдному артриті гіперактивні макрофаги руйнують суглоби (TNF-α).
• Атеросклероз: Фагоцитують окислений LDL, формуючи пінні клітини в бляшках.
• Рак: M2-макрофаги пригнічують імунітет, сприяючи прогресії; терапія CAR-M (chimeric antigen receptor macrophages) – перспективна (клінічні випробування 2024-2025).
• Нейродегенерація: У Parkinson – мікроглія сприяє втраті дофамінергічних нейронів.
• Метаболічні розлади: У ожирінні макрофаги в жировій тканині викликають інсулінорезистентність.

Генетичні дефекти: Наприклад, дефіцит IRF8 призводить до імунодефіциту з відсутністю макрофагів.

Клінічне значення

У клінічній практиці макрофаги – ціль для діагностики та терапії:

• Діагностика: Біопсія з імуногістохімією (CD68+); моніторинг циркулюючих моноцитів у крові.
• Терапія: Інгібітори CSF-1R (наприклад, pexidartinib) для гістіоцитозів; моноклональні антитіла проти TNF-α (інфліксимаб) при запальних захворюваннях.
• Вакцинація та імунотерапія: Макрофаги посилюють ефект вакцин; у CAR-T терапії розглядаються CAR-M для солідних пухлин.
• Прогноз: Висока інфільтрація TAM у пухлинах – поганий прогностичний фактор.

Висновок

Макрофаги – це не просто “пожирачі”, а оркестратори імунної симфонії, здатні як захищати, так і шкодити. Їх пластичність робить їх ключовими в сучасній медицині, від персоналізованої імунотерапії до лікування хронічних захворювань.