MERRF (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers) — це рідкісне спадкове мітохондріальне захворювання, яке характеризується прогресуючою міоклонічною епілепсією, міопатією та іншими системними проявами, пов’язаними з порушенням функції мітохондрій.

1. Визначення та епідеміологія

MERRF — це мітохондріальний розлад, спричинений мутаціями в мітохондріальній ДНК (мтДНК), що призводять до порушення синтезу білків дихального ланцюга, зниження продукції АТФ і накопичення лактату. Назва MERRF є акронімом від англійських термінів:

• Myoclonic Epilepsy (міоклонічна епілепсія);
• Ragged Red Fibers (волокна типу “ragged red fibers” у м’язах).

Захворювання вперше описано у 1980 році. MERRF є рідкісним, з оціночною поширеністю приблизно 1:100,000 у популяції. Воно частіше проявляється в дитячому або молодому віці, хоча діагностика можлива в будь-якому віці залежно від рівня гетероплазмії та клінічної вираженості.

2. Патогенез

MERRF спричинений мутаціями в мтДНК, найчастіше точковою мутацією m.8344A>G у гені MT-TK, що кодує тРНК лізину (tRNA^Lys) (близько 80–90% випадків). Інші рідкісні мутації включають m.8356T>C та m.8363G>A у тому ж гені. Ці мутації порушують синтез мітохондріальних білків, необхідних для функціонування дихального ланцюга (зокрема комплексів I, III та IV), що призводить до енергетичного дефіциту.

Ключові патогенетичні механізми:

1. Енергетичний дефіцит: Порушення окисного фосфорилювання знижує продукцію АТФ, що особливо впливає на тканини з високими енергетичними потребами (мозок, скелетні м’язи, серце).
2. Лактат-ацидоз: Зміщення метаболізму до анаеробного гліколізу через дисфункцію дихального ланцюга призводить до накопичення лактату.
3. Оксидативний стрес: Накопичення реактивних форм кисню (РФК) пошкоджує клітинні структури, включаючи мітохондрії, ДНК і мембрани.
4. Мітохондріальна дисфункція в нейронах: Порушення функції нейронів у корі та підкіркових структурах спричиняє міоклонії, епілепсію та нейродегенерацію.
5. Гетероплазмія: Співіснування нормальних і мутантних копій мтДНК у клітинах. Рівень гетероплазмії (відсоток мутантної мтДНК) корелює з тяжкістю захворювання: вищі рівні (зазвичай >80%) асоціюються з більш вираженими симптомами.

Оскільки мтДНК успадковується виключно по материнській лінії, MERRF передається від матері до нащадків. Через гетероплазмію клінічні прояви можуть значно варіювати навіть у межах однієї родини.

3. Клінічні прояви

MERRF характеризується широким спектром симптомів, які залежать від рівня гетероплазмії, віку початку захворювання та уражених тканин. Основні клінічні ознаки включають:

Класична тріада MERRF:

1. Міоклонічна епілепсія:

• Міоклонії — раптові, мимовільні скорочення окремих м’язів або груп м’язів, часто провоковані рухами, світлом або шумом.
• Генералізовані або фокальні епілептичні напади, які можуть бути резистентними до терапії.

2. Міопатія:

• М’язова слабкість, особливо проксимальна.
• Непереносимість фізичних навантажень, швидка втомлюваність.
• Міалгії (м’язовий біль).

3. Нейродегенеративні зміни:

• Прогресуюча атаксія (порушення координації рухів).
• Когнітивні порушення, від легкої дисфункції до деменції в пізніх стадіях.

Інші системні прояви:

• Нейросенсорна втрата слуху: Часто двостороння, прогресуюча.
• Оптична нейропатія: Зниження зору, атрофія зорового нерва.
• Кардіологічні порушення: Гіпертрофічна кардіоміопатія, порушення провідності (наприклад, блокада пучка Гіса).
• Ендокринні розлади: Цукровий діабет, гіпотиреоз.
• Неврологічні симптоми:
• Дизартрія (порушення мовлення).
• Дисфагія (утруднене ковтання).
• Периферична нейропатія (оніміння, поколювання в кінцівках).
• Психіатричні розлади: Депресія, тривожність, рідше психози.
• Затримка росту: Низькорослість у дітей із раннім початком.
• Шлунково-кишкові розлади: Нудота, блювання, псевдообструкція кишечника.

Клінічна варіабельність:

Через гетероплазмію MERRF може проявлятися як ізольованими симптомами (наприклад, міоклоніями або втратою слуху), так і тяжким мультисистемним ураженням. У деяких пацієнтів захворювання може мати атиповий перебіг, наприклад, ізольовану міопатію без епілепсії.

4. Діагностика

Діагностика MERRF базується на комбінації клінічних, лабораторних, інструментальних і генетичних даних. Алгоритм діагностики включає:

Клінічні критерії:

• Наявність міоклонічної епілепсії, міопатії або атаксії.
• Сімейний анамнез мітохондріальних розладів по материнській лінії.
• Прогресуючий перебіг із мультисистемними проявами.

Лабораторні дослідження:

1. Рівень лактату та пірувату:

• Підвищення лактату в сироватці (>2 ммоль/л) та/або в спинномозковій рідині.
• Співвідношення лактат/піруват >20 є характерним для мітохондріальних розладів.

2. Біохімічний аналіз:

• Підвищення рівня аланіну в плазмі (маркер лактат-ацидозу).
• Зниження активності комплексів I, III або IV дихального ланцюга в біоптатах м’язів.

3. Генетичне тестування:

• Виявлення мутацій у мтДНК, зокрема m.8344A>G у гені MT-TK.
• Аналіз гетероплазмії в різних тканинах (кров, м’язи, слина, сечовий осад).
• Тестування рекомендується проводити в спеціалізованих лабораторіях, оскільки рівень гетероплазмії може варіювати залежно від тканини.

Інструментальні методи:

1. МРТ мозку:

• Атрофія кори мозку та мозочка, особливо в пізніх стадіях.
• Гіперінтенсивні ділянки на T2/FLAIR-зображеннях у базальних гангліях або білій речовині.

2. МР-спектроскопія:

• Підвищення піку лактату в уражених ділянках мозку.

3. ЕЕГ:

• Епілептиформна активність, часто генералізовані спайк-хвильові комплекси.
• Фотопароксизмальна відповідь (реакція на Queensland: М’язові волокна типу “ragged red fibers” (RRF), видимі при фарбуванні за Гоморі трихромом, є гістологічною ознакою MERRF.
• Електронна мікроскопія: аномалії мітохондрій (збільшені, з патологічними кристами).

4. Ехокардіографія:

• Виявлення гіпертрофічної кардіоміопатії або інших серцевих аномалій.

Диференційна діагностика:

• Епілепсія іншого генезу: Прогресуюча міоклонічна епілепсія (наприклад, хвороба Унферріхта-Лундборга, хвороба Лафора).
• Інші мітохондріальні захворювання: MELAS, Leigh syndrome, NARP (нейропатія, атаксія, пігментний ретиніт).
• Нейродегенеративні захворювання: Хвороба Хантінгтона, спінально-мозочкова атаксія.
• Метаболічні розлади: Дефіцит біотину, дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

5. Лікування

Наразі не існує специфічного лікування, яке могло б усунути причину MERRF. Терапія спрямована на контроль симптомів, профілактику ускладнень і покращення якості життя.

Симптоматична терапія:

1. Протиепілептична терапія:

• Левейрацетам, клоназепам або ламотриджин для контролю міоклоній і епілептичних нападів.
• Вальпроат протипоказаний, оскільки він може погіршувати мітохондріальну функцію та викликати лактат-ацидоз.

2. Корекція лактат-ацидозу:

• Коензим Q10 (убіхінон, 100–300 мг/день) для підтримки мітохондріального метаболізму.
• L-карнітин (1–3 г/день) для покращення енергетичного обміну.
• Бікарбонат натрію при тяжкому метаболічному ацидозі.

3. Лікування супутніх станів:

• Слухові апарати при нейросенсорній глухоті.
• Інсулін або пероральні гіпоглікемічні препарати при цукровому діабеті.
• Бета-блокатори або інгібітори АПФ при кардіоміопатії.

Експериментальні підходи:

• Антиоксиданти: Вітаміни С і Е, ідебенон для зменшення оксидативного стресу.
• Мітохондріальна терапія: Досліджуються препарати, такі як EPI-743, для модуляції мітохондріальної функції.
• Генна терапія: На ранніх стадіях розробки, спрямована на корекцію мутацій мтДНК.

Підтримуюча терапія:

• Фізіотерапія для підтримки м’язової сили та координації.
• Психологічна підтримка та когнітивна реабілітація.
• Дієта: Висококалорійна, з достатнім вмістом вуглеводів для запобігання енергетичному дефіциту; уникнення голодування.

Протипоказання:

• Препарати, що пригнічують мітохондріальну функцію (вальпроат, метформін у високих дозах).
• Тривале застосування кортикостероїдів через ризик метаболічних ускладнень.

6. Прогноз

Прогноз при MERRF залежить від рівня гетероплазмії, віку початку та тяжкості симптомів:

• Ранній початок (дитячий вік) асоціюється з більш агресивним перебігом і швидким прогресуванням.
• Повторні епілептичні напади та прогресуюча атаксія призводять до значної інвалідизації.
• Очікувана тривалість життя варіює, але тяжкі випадки можуть призводити до летального результату в молодому або середньому віці через ускладнення (кардіоміопатія, дихальна недостатність, рефрактерна епілепсія).

7. Генетичне консультування

Оскільки MERRF успадковується по материнській лінії, генетичне консультування є важливим:

• Оцінка ризику передачі мутації потомству (практично 100% у разі високого рівня гетероплазмії у матері).
• Пренатальна діагностика або преімплантаційна генетична діагностика для сімей із відомими мутаціями.
• Обговорення репродуктивних опцій, таких як донорство яйцеклітин.

8. Висновок

MERRF — це складне мітохондріальне захворювання з мультисистемними проявами, яке потребує мультидисциплінарного підходу до діагностики та менеджменту. Ключ до ефективного контролю — раннє виявлення, адекватна протиепілептична терапія та підтримка метаболічної функції. Сучасні дослідження зосереджені на розробці таргетованої терапії для корекції мітохондріальної дисфункції. Клініцисти повинні враховувати високу клінічну варіабельність MERRF і необхідність індивідуалізованого підходу до кожного пацієнта.