Огляд метастазу – одного з найскладніших і фатальних аспектів злоякісних пухлин. Метастазування є ключовим процесом, що визначає прогноз онкологічних захворювань, і розуміння його механізмів є фундаментальним для сучасної онкології. Цей феномен, вперше описаний у XIX столітті, продовжує бути предметом інтенсивних досліджень, оскільки саме метастази спричиняють до 90% смертей від раку. Матеріал базується на класичних і сучасних джерелах, включаючи молекулярні дослідження.

Визначення та огляд

Метастаз (від грецького “meta” – після, “stasis” – стоянка) – це вторинне злоякісне утворення, що виникає внаслідок поширення ракових клітин з первинної пухлини до віддалених органів або тканин через кровоносну, лімфатичну системи або шляхом локального проростання. Ці клітини, подібні до “насіння бур’янів”, розносяться організмом і формують нові пухлини, які зберігають гістологічну будову первинного осередку, але часто стають більш агресивними. Метастазування – це не випадковий процес, а складна каскадна подія, що залежить від генетичних мутацій, мікросередовища пухлини та імунної відповіді організму.

Метастази можуть з’являтися на будь-якій стадії раку, але найчастіше – на пізніх (III-IV стадії за класифікацією TNM, де M1 вказує на наявність віддалених метастазів). Деякі пухлини метастазують рано (наприклад, меланома або рак легень), навіть за невеликих розмірів первинного вузла, тоді як інші (наприклад, базальноклітинний рак шкіри) рідко поширюються. Спонтанна регресія метастазів – рідкісне явище (менше 1% випадків), пов’язане з імунними механізмами або змінами в пухлинних клітинах, як у нейробластомі.

Механізми метастазування

Метастазування – це багатоступеневий процес, відомий як “метастатичний каскад”, який включає п’ять основних етапів. Кожен етап регулюється генами через білки, і лише 0,01% ракових клітин, що потрапляють у кровотік, виживають і формують метастази.

1. Інвазія (локальна інвазія): Ракові клітини відокремлюються від первинної пухлини (розміром 1-2 мм), втрачаючи адгезію (зв’язок) через зниження експресії молекул, таких як E-кадгерин. Вони активують протеїнази (матриксні металопротеїнази, MMPs), що руйнують позаклітинний матрикс і базальну мембрану, дозволяючи клітинам проникати в навколишні тканини. Онкогени, такі як RAS або MYC, посилюють цей процес.
2. Інтравазація (вхід у судини): Клітини проникають у просвіт лімфатичних або кровоносних капілярів, викликаючи скорочення ендотеліальних клітин і оголюючи базальну мембрану. Вони прикріплюються до неї за допомогою інтегринів (рецепторів, що розпізнають компоненти матриксу, наприклад, RGD-послідовності). Ферменти, як гіалуронідаза, розщеплюють бар’єри.
3. Циркуляція (транспорт): Клітини переносяться з током лімфи або крові. У крові вони агрегуються з тромбоцитами та фібрином, що захищає від імунного розпізнавання (NK-клітинами). Фактори згортання, як фібриноген, сприяють виживанню. Багато клітин гинуть через механічний стрес або імунну атаку.
4. Екстравазація (вихід з судин): Клітини прикріплюються до ендотелію цільового органу (наприклад, через молекули адгезії VCAM-1 або селектини), секретують ферменти для руйнування матриксу і проникають у тканину. Цей процес залежить від хемотаксису – приваблення факторів росту з мікросередовища органу.
5. Колонізація (проліферація та зростання): Клітини адаптуються до нового середовища, відключаючи гени деструкції та активуючи гени проліферації. Вони формують мікрометастази, які можуть “спати” роками (дормантність), поки не активуються факторами, як ангіогенез (VEGF). Теорія “насіння і ґрунт” (Paget, 1889) пояснює, чому певні органи (печінка, легені, кістки) є “плідним ґрунтом” через наявність факторів росту.

Молекулярно, онкогени (наприклад, RSK2, RhoA, LARG) формують сигнальні вузли, що порушують клітинний цикл, апоптоз і мобільність. У кісткових метастазах пухлинні клітини стимулюють остеокласти через RANKL, викликаючи остеоліз, і пригнічують остеобласти факторами, як TGF-β чи PTHrP.

Шляхи поширення метастазів

1. Лімфогенний (лімфатичний): Найпоширеніший для карцином (рак епітеліального походження). Клітини переносяться до регіонарних лімфатичних вузлів (наприклад, рак молочної залози – в аксилярні вузли), де можуть знешкоджуватися або формувати метастази. Рідше – ретроградне поширення.
2. Гематогенний (кровоносний): Характерний для сарком і деяких карцином. Клітини потрапляють у венозну систему, часто в легені, печінку, кістки чи мозок (наприклад, рак нирки – в легені).
3. Локальний (імплантаційний або контактний): Поширення шляхом проростання в сусідні тканини або імплантації в порожнини (очеревина, плевра, ліквор). Наприклад, рак шлунка – в очеревину.

Фактори, що впливають на метастазування

• Пухлинні фактори: Ступінь злоякісності, ангіогенез, мутації (TP53, KRAS), експресія катепсину S (для мозкових метастаз).
• Організмні фактори: Послаблення імунітету, рихлість тканин, рухливість органу (наприклад, легені).
• Молекулярні: Цитокіни (IL-1, IL-6), фактори росту (IGF, FGF, VEGF), порушення RANK/RANKL/OPG шляху в кістках.
• Зовнішні: Травми, операції можуть посилювати поширення.

Клінічні прояви

Метастази часто безсимптомні на ранніх етапах. Симптоми залежать від локалізації:

• Кістки: Біль, переломи, гіперкальціємія (нудота, слабкість), компресія спинного мозку.
• Печінка: Жовтяниця, важкість у правому підребер’ї.
• Легені: Задишка, кашель з кров’ю.
• Мозок: Головний біль, судоми, неврологічні дефіцити.
• Лімфовузли: Збільшення, болючість.

Діагностика

• Візуалізація: КТ, МРТ, ПЕТ-КТ (для виявлення метаболічно активних осередків), сцинтиграфія кісток.
• Лабораторні: Онкомаркери (CEA, PSA), біопсія.
• Гістологія: Підтвердження гістологічної подібності з первинною пухлиною.

Лікування та прогноз

Лікування метастатичного раку – мультидисциплінарне, спрямоване на контроль, а не завжди на вилікування:

• Хірургія: Видалення поодиноких метастазів (наприклад, в печінці).
• Променева терапія: Для локального контролю (стереотаксична для мозку).
• Хіміотерапія: Системна дія на клітини.
• Таргетна терапія: Інгібітори (наприклад, деносумаб для RANKL в кістках).
• Імунотерапія: PD-1 інгібітори для стимуляції імунітету.
• Гормональна: Для гормонозалежних раків.
• Паліативна: Бісфосфонати для кісток, знеболення.

Прогноз поганий: 5-річна виживаність при IV стадії – 10-30%, залежно від типу. Нові підходи, як блокування RSK2, обіцяють покращення.

Висновок

Метастаз – це “ахіллесова п’ята” онкології, де розуміння молекулярних механізмів відкриває двері до нових терапій. Раннє виявлення та профілактика (вакцинація, скринінг) – ключ до успіху.