Пірогени – це речовини, які викликають підвищення температури тіла (лихоманку) шляхом впливу на центр терморегуляції в гіпоталамусі головного мозку. Термін походить від грецьких слів «pyr» (вогонь) і «gennan» (виробляти). Пірогени можуть бути як зовнішнього (екзогенного), так і внутрішнього (ендогенного) походження, і їхня дія зазвичай опосередкована через імунну систему, зокрема через вивільнення специфічних медіаторів, таких як цитокіни.

Класифікація пірогенів

1. Екзогенні пірогени:

• Походження: зовнішні агенти, що потрапляють в організм.
• Джерела:
  • Бактеріальні: найпоширеніші – ліпополісахариди (ЛПС, ендотоксини) грамнегативних бактерій, пептидоглікан і ліпотейхоєві кислоти грампозитивних бактерій.
  • Вірусні: компоненти вірусних оболонок або нуклеїнові кислоти.
  • Грибкові: полісахариди клітинних стінок (наприклад, зімозан).
  • Синтетичні: деякі ліки (наприклад, амфотерицин B) або хімічні сполуки.
• Механізм дії: екзогенні пірогени не діють на гіпоталамус напряму, а стимулюють імунні клітини (макрофаги, моноцити, нейтрофіли) до вироблення ендогенних пірогенів.

2. Ендогенні пірогени:

• Походження: продукти власних клітин організму, які секретуються під час імунної відповіді.
• Основні представники:
  • Інтерлейкін-1 (IL-1): IL-1α та IL-1β – ключові медіатори лихоманки.
  • Інтерлейкін-6 (IL-6): підсилює дію IL-1.
  • Фактор некрозу пухлин (TNF-α): має пірогенну активність, особливо при сепсисі.
  • Інтерферони: зокрема IFN-α та IFN-γ, часто при вірусних інфекціях.
• Джерела: синтезуються макрофагами, моноцитами, дендритними клітинами, а також клітинами ендотелію та нейроглії.

Механізм дії пірогенів

Лихоманка як реакція на пірогени виникає в кілька етапів:

1. Стимуляція імунних клітин:

• Екзогенні пірогени (наприклад, ЛПС) зв’язуються з рецепторами вродженого імунітету, такими як Toll-подібні рецептори (TLR), на поверхні фагоцитів (макрофагів, нейтрофілів).
• Це запускає сигнальні шляхи (наприклад, через NF-κB), що призводять до синтезу ендогенних пірогенів.

2. Вивільнення ендогенних пірогенів:

• Цитокіни (IL-1, IL-6, TNF-α) потрапляють у кров і транспортуються до мозку.

3. Вплив на гіпоталамус:

• Ендогенні пірогени перетинають гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) через спеціалізовані зони (наприклад, органум vasculosum lamina terminalis) або впливають на ендотеліальні клітини судин мозку, які самі починають продукувати цитокіни.
• У гіпоталамусі цитокіни стимулюють синтез простагландину E2 (PGE2) ферментом циклооксигеназа-2 (COX-2).

4. Підвищення температури:

• PGE2 діє на нейрони передньої частини гіпоталамуса, змінюючи «точку налаштування» терморегуляції.
• Організм активує механізми теплопродукції (тремтіння м’язів, звуження судин шкіри) і зменшує тепловтрати, що призводить до лихоманки.

Фізіологічна роль лихоманки

Лихоманка, спричинена пірогенами, має адаптивне значення:

• Пригнічення патогенів: підвищення температури гальмує розмноження багатьох бактерій і вірусів.
• Посилення імунітету: активізується фагоцитоз, синтез антитіл, проліферація Т-лімфоцитів.
• Сигнальна функція: лихоманка є маркером активації імунної системи.

Джерела пірогенів у патології

• Інфекції: бактеріальні (сепсис, пневмонія), вірусні (грип), грибкові (кандидоз).
• Запалення: при аутоімунних захворюваннях (ревматоїдний артрит), травмах, опіках.
• Пухлини: деякі ракові клітини продукують IL-1 або TNF-α.
• Медикаменти: реакція на введення забруднених розчинів (наприклад, пірогенний ефект у старих ін’єкціях).

Пірогенні тести та контроль

• У медицині та фармацевтиці пірогени є критичними, оскільки їхня присутність у препаратах (наприклад, у фізіологічному розчині) може викликати лихоманку або шок.
• Тест на пірогенність: класичний метод – введення кроликам підозрілого розчину з подальшим вимірюванням температури.
• LAL-тест: сучасний метод, заснований на реакції ліпополісахаридів із лімфатичним екстрактом крабів (Limulus amebocyte lysate), виявляє ендотоксини.

Патологічні аспекти

• Гіпертермія: неконтрольоване підвищення температури (вище 41°C) може пошкодити тканини, зокрема мозок.
• Септичний шок: масивне вивільнення ендогенних пірогенів (TNF-α, IL-1) при сепсисі призводить до системного запалення та органної недостатності.

Антипірогенні заходи

• Ліки: нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), такі як ібупрофен чи аспірин, пригнічують синтез PGE2 шляхом інгібування COX.
• Охолодження: фізичні методи при гіпертермії.
• Лікування причини: антибіотики при бактеріальних інфекціях, противірусні засоби тощо.

Цікаві факти

• ЛПС грамнегативних бактерій – один із найпотужніших пірогенів: навіть 1 нг/кг маси тіла може викликати лихоманку.
• Ендогенні пірогени можуть продукуватися не лише імунними клітинами, а й нейронами при стресі чи травмах мозку.
• Лихоманка була відома з античності, але зв’язок із пірогенами встановили лише в ХХ столітті.

Пірогени – це важливі тригери імунної відповіді, які, хоча й корисні в боротьбі з інфекцією, можуть стати небезпечними при надмірній активації.