Система комплементу є ключовою складовою вродженого імунітету, яка відіграє важливу роль у захисті організму від інфекційних агентів, таких як бактерії, віруси та грибки, а також у видаленні пошкоджених клітин і регуляції запальних процесів. Ця система складається з понад 30 білків плазми крові та клітинних поверхневих рецепторів, які діють у координованій манері для виявлення, позначення та знищення патогенів. Система комплементу також взаємодіє з адаптивним імунітетом, посилюючи його ефективність. Ця стаття детально описує структуру, активацію, функції, регуляцію та клінічне значення системи комплементу.

1. Загальна характеристика системи комплементу

Система комплементу — це каскад ферментативних реакцій, який активується у відповідь на інфекцію або пошкодження тканин. Назва “комплемент” походить від її здатності “доповнювати” (комплментувати) функції антитіл у знищенні патогенів. Основні характеристики системи включають:

• Каскадна активація: Подібно до системи згортання крові, комплемент активується послідовно, коли один білок активує наступний.
• Швидка дія: Система комплементу є частиною вродженого імунітету і реагує протягом хвилин після контакту з патогеном.
• Специфічність і регуляція: Комплемент розпізнає патогени, але має механізми для запобігання пошкодження власних клітин.

Білки комплементу синтезуються переважно в печінці та циркулюють у плазмі крові у неактивній формі (зимогенах). При активації вони розщеплюються на фрагменти, які позначаються літерами (наприклад, C3a, C3b).

2. Шляхи активації системи комплементу

Система комплементу може активуватися трьома основними шляхами: класичним, лектиновим і альтернативним. Усі вони сходяться на ключовому етапі — розщепленні білка C3, що призводить до утворення ефекторних молекул.

2.1. Класичний шлях

• Тригер: Активується при зв’язуванні комплексу антиген-антитіло (IgM або IgG) з білком комплементу C1.
• Механізм:
• C1q зв’язується з Fc-фрагментом антитіл, активуючи C1r і C1s.
• C1s розщеплює C4 і C2, утворюючи C4b2a (C3-конвертазу).
• C3-конвертаза розщеплює C3 на C3a і C3b, що запускає подальший каскад.
• Значення: Цей шлях тісно пов’язаний з адаптивним імунітетом, оскільки залежить від антитіл.

2.2. Лектиновий шлях

• Тригер: Активується при зв’язуванні манозозв’язуючого лектину (MBL) або фіколінів із вуглеводними структурами на поверхні патогенів.
• Механізм:
• MBL зв’язується з патогенами, активуючи MASP (манозозв’язуючі лектин-асоційовані серин-протеази).
• MASP розщеплює C4 і C2, утворюючи C4b2a (C3-конвертазу), як у класичному шляху.
• Значення: Цей шлях є важливим для раннього розпізнавання патогенів до формування антитіл.

2.3. Альтернативний шлях

• Тригер: Активується спонтанно при гідролізі C3 у плазмі або при контакті з поверхнями патогенів, які не мають захисних молекул господаря.
• Механізм:
• Спонтанний гідроліз C3 утворює C3(H2O), який зв’язується з фактором B.
• Фактор D розщеплює фактор B, утворюючи C3bBb (C3-конвертазу альтернативного шляху).
• C3bBb розщеплює додаткові молекули C3, підсилюючи каскад.
• Значення: Цей шлях забезпечує швидку відповідь без участі антитіл і є ключовим для захисту від бактерій і грибків.

2.4. Термінальний шлях

Усі три шляхи сходяться на утворенні C5-конвертази, яка розщеплює C5 на C5a і C5b. C5b ініціює формування мембраноатакуючого комплексу (MAC, C5b-9), який створює пори в мембранах патогенів, викликаючи їх лізис.

3. Основні функції системи комплементу

Система комплементу виконує кілька ключових функцій у захисті організму:

3.1. Опсонізація

• C3b і C4b зв’язуються з поверхнею патогенів, позначаючи їх для фагоцитозу макрофагами та нейтрофілами, які мають рецептори до цих фрагментів (CR1, CR3).
• Опсонізація значно підвищує ефективність фагоцитозу.

3.2. Запальна реакція

• Фрагменти C3a, C4a і C5a (анафілатоксини) зв’язуються з рецепторами на тучних клітинах, базофілах і еозинофілах, викликаючи дегрануляцію та вивільнення гістаміну, що сприяє запаленню.
• C5a є потужним хемокіном, залучаючи нейтрофіли до вогнища інфекції.

3.3. Лізис патогенів

• Мембраноатакуючий комплекс (MAC) формує пори в мембранах бактерій або інфікованих клітин, що призводить до їх осмотичного лізису.

3.4. Посилення адаптивного імунітету

• Фрагменти комплементу (зокрема C3d) зв’язуються з рецепторами на В-лімфоцитах, знижуючи поріг їх активації та сприяючи виробленню антитіл.
• Комплемент сприяє презентації антигенів дендритними клітинами Т-лімфоцитам.

3.5. Видалення імунних комплексів і апоптотичних клітин

• Комплемент допомагає очищати організм від імунних комплексів і мертвих клітин, запобігаючи запальним і аутоімунним реакціям.

4. Регуляція системи комплементу

Для запобігання надмірної активації або пошкодження власних тканин система комплементу строго регулюється низкою білків:

• C1-інгібітор (C1-INH): Пригнічує активацію C1 у класичному шляху та MASP у лектиновому.
• Фактор H і фактор I: Контролюють альтернативний шлях, розщеплюючи C3b.
• DAF (decay-accelerating factor): Прискорює розпад C3- і C5-конвертаз.
• CD59: Запобігає формуванню MAC на клітинах господаря.
• Регуляторні білки на клітинних мембранах: Захищають власні клітини від комплемент-залежного лізису.

Ці механізми забезпечують, що комплемент активується лише на поверхні патогенів, а не на здорових клітинах.

5. Клінічне значення системи комплементу

5.1. Захворювання, пов’язані з дисфункцією комплементу

• Дефіцити комплементу:
• Дефіцит C1, C2 або C4 асоціюється з аутоімунними захворюваннями, такими як системний червоний вовчак (СЧВ), через порушення видалення імунних комплексів.
• Дефіцит C3 підвищує сприйнятливість до бактеріальних інфекцій.
• Дефіцит компонентів MAC (C5-C9) пов’язаний із рецидивуючими інфекціями, зокрема Neisseria meningitidis.
• Надмірна активація комплементу:
• Асоціується з запальними захворюваннями, такими як сепсис, гострий респіраторний дистрес-синдром (ARDS) і відторгнення трансплантата.
• Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (PNH) виникає через дефіцит регуляторних білків (DAF, CD59), що призводить до комплемент-залежного лізису еритроцитів.

5.2. Терапевтичне застосування

• Інгібітори комплементу: Екулізумаб (моноклональне антитіло до C5) використовується для лікування PNH і атипового гемолітико-уремічного синдрому.
• C1-інгібітор: Застосовується при спадковому ангіоневротичному набряку, спричиненому дефіцитом C1-INH.
• Діагностика: Вимірювання рівнів C3, C4 або активності комплементу (CH50, AH50) використовується для діагностики імунних розладів.

5.3. Роль у вакцинах і імунотерапії

• Комплемент підсилює ефективність вакцин, сприяючи активації В-лімфоцитів.
• У імунотерапії раку комплемент може посилювати дію моноклональних антитіл шляхом активації класичного шляху.

6. Фактори, що впливають на систему комплементу

• Генетичні фактори: Поліморфізми в генах комплементу (наприклад, C4) впливають на ризик аутоімунних захворювань.
• Інфекції: Деякі патогени (наприклад, Streptococcus pyogenes) виробляють білки, які пригнічують комплемент.
• Запалення: Хронічне запалення може виснажувати компоненти комплементу.
• Вік: У літніх людей знижується ефективність комплементу, що підвищує сприйнятливість до інфекцій.

7. Висновки

Система комплементу є складним і багатогранним механізмом вродженого імунітету, який відіграє ключову роль у захисті організму від патогенів, регуляції запалення та підтримці гомеостазу. Її активація через класичний, лектиновий або альтернативний шляхи забезпечує швидку та ефективну відповідь на інфекції, тоді як регуляторні механізми запобігають пошкодженню власних тканин. Порушення функціонування комплементу асоціюються з широким спектром патологій, від інфекцій до аутоімунних і онкологічних захворювань. Подальші дослідження системи комплементу відкривають нові перспективи для розробки діагностичних і терапевтичних підходів, зокрема в імунотерапії та персоналізованій медицині.