Злоякісна гіпертермія (ЗГ) — це рідкісне, але потенційно летальне фармакогенетичне захворювання, яке виникає у генетично схильних осіб під впливом певних анестетиків або деполяризуючих міорелаксантів.

Етіологія та генетика

Злоякісна гіпертермія спричинена генетичними мутаціями, які порушують регуляцію кальцієвого гомеостазу в скелетних м’язах. Найчастіше вона пов’язана з:

1. Мутації в гені RYR1:

• Ген RYR1 кодує рианодиновий рецептор типу 1 — кальцієвий канал саркоплазматичного ретикулуму (СР) у скелетних м’язах. Понад 70% випадків ЗГ асоційовані з мутаціями в цьому гені, розташованому на хромосомі 19q13.1. Відомо понад 400 мутацій, з яких близько 30 є найпоширенішими.

2. Мутації в гені CACNA1S:

• Рідше ЗГ пов’язана з мутаціями в гені, що кодує альфа-1S-субодиницю дигідропіридинового рецептора (DHPR) у Т-трубочках. Ці мутації порушують зв’язок між DHPR і RyR1.

3. Тип успадкування:

• ЗГ успадковується аутосомно-домінантно з неповною пенетрантністю, що означає, що не всі носії мутантного алеля проявляють симптоми навіть під впливом тригерів.

Тригери

ЗГ запускається в основному під час анестезії такими агентами:

• Інгаляційні анестетики: галотан, ізофлуран, севофлуран, десфлуран.
• Деполяризуючі міорелаксанти: сукцинілхолін (суксаметоній).
  У рідкісних випадках фізичний стрес (наприклад, інтенсивні вправи в спеку) може спровокувати подібний стан у схильних осіб.

Патогенез

Основний механізм ЗГ — це неконтрольоване вивільнення кальцію з саркоплазматичного ретикулуму через дефектні RyR1-канали:

1. Надмірна активація RyR1:

• Тригерні агенти викликають патологічне відкриття мутантних рианодинових рецепторів, що призводить до масивного викиду Ca²⁺ у саркоплазму.

2. Гіперактивація м’язів:

• Підвищена концентрація кальцію активує взаємодію актину і міозину, викликаючи стійке скорочення м’язів (ригідність). Це супроводжується надмірним гідролізом АТФ.

3. Метаболічний дисбаланс:

• Висока потреба в АТФ призводить до інтенсивного гліколізу та мітохондріального метаболізму, що спричиняє накопичення лактату (лактоацидоз), CO₂ (гіперкапнія) і теплопродукцію (гіпертермія).

4. Пошкодження клітин:

• Тривале скорочення та дефіцит АТФ викликають розпад м’язових волокон (рабдоміоліз), вивільнення калію (гіперкаліємія), міоглобіну та креатинкінази в кров.

Клінічні прояви

ЗГ зазвичай проявляється під час або одразу після введення тригерного агента. Симптоми розвиваються швидко і включають:

1. Ранні ознаки:

• Масетерна ригідність: спазм жувальних м’язів після введення сукцинілхоліну (один із перших сигналів).
• Тахікардія: через активацію симпатичної нервової системи.
• Гіперкапнія: підвищення EtCO₂ (кінцевого видихуваного CO₂) на моніторі навіть при адекватній вентиляції.

2. Прогресуючі ознаки:

• Гіпертермія: температура тіла може зростати на 1–2°C кожні 5 хвилин, досягаючи 40–43°C.
• Генералізована м’язова ригідність: стійке скорочення скелетних м’язів.
• Метаболічний ацидоз: pH крові знижується через лактат.

3. Пізні ускладнення:

• Рабдоміоліз: темна сеча через міоглобінурію.
• Гіперкаліємія: може викликати аритмії або зупинку серця.
• ДВЗ-синдром: дисеміноване внутрішньосудинне згортання через пошкодження тканин.

Діагностика

1. Клінічна картина:

• Поєднання гіперкапнії, тахікардії, ригідності та гіпертермії під час анестезії є високоспецифічним.

2. Лабораторні дані:

• Підвищення креатинкінази (CK), лактату, калію, міоглобіну в сироватці.
• Зниження pH і бікарбонату в артеріальній крові.

3. Генетичне тестування:

• Аналіз мутацій у RYR1 або CACNA1S (виконується після стабілізації).

4. Контрактурний тест із кофеїн-галотаном (CHCT):

• Золотий стандарт для підтвердження схильності до ЗГ. Біопсія м’яза (зазвичай чотириголового) тестується in vitro на реакцію з кофеїном і галотаном. Чутливість ~97%, специфічність ~78%.

Лікування

Лікування ЗГ є невідкладним і спрямоване на припинення тригера, зниження кальцію в саркоплазмі та корекцію метаболічних порушень:

1. Негайні дії:

• Припинення введення тригерних агентів.
• Перехід на безпечну анестезію (наприклад, пропофол, опіоїди).
• Гіпервентиляція 100% киснем для корекції гіперкапнії.

2. Дантролен:

• Специфічний антагоніст RyR1. Дозування: внутрішньовенно 2,5 мг/кг кожні 5–10 хвилин (максимум 10 мг/кг). Блокує вивільнення Ca²⁺ із СР, припиняючи скорочення.

3. Охолодження:

• Зовнішнє охолодження (льодові пакети, холодні інфузії) для зниження температури.

4. Корекція ускладнень:

• Внутрішньовенний бікарбонат натрію для ацидозу.
• Інсулін із глюкозою для гіперкаліємії.
• Діуретики або гемодіаліз при рабдоміолізі та нирковій недостатності.

5. Моніторинг:

• ЕКГ, температура, гази крові, коагулограма протягом 24–48 годин.

Профілактика

• Скринінг: Пацієнти з сімейною історією ЗГ або підозрілими реакціями на анестезію повинні пройти генетичне тестування або CHCT.
• Безпечна анестезія: Використання нетригерних агентів (пропофол, кетамін, регіонарна анестезія) у схильних осіб.
• Попередження: Пацієнти з підтвердженою ЗГ носять медичні браслети з інформацією про стан.

Епідеміологія

• Частота: 1:10,000–1:250,000 анестезій (залежить від популяції).
• Смертність: Без дантролену — до 80%; із сучасним лікуванням — <5%.

Висновок

Злоякісна гіпертермія — це гострий стан, який вимагає швидкого розпізнавання та втручання. Її основа — генетично обумовлена дисфункція кальцієвих каналів у м’язах, що запускає каскад метаболічних і фізіологічних порушень. Завдяки дантролену та сучасним протоколам летальність значно знизилася, але профілактика та підготовка медичного персоналу залишаються критично важливими для управління цим станом.