Синдром Драве – Анатомія і Фізіологія

Синдром Драве, також відомий як тяжка міоклонічна епілепсія дитячого віку (Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy, SMEI), є рідкісною генетичною епілептичною енцефалопатією, що характеризується раннім початком, тяжкими судомами, резистентними до терапії, та прогресуючим погіршенням неврологічного стану.

1. Етіологія та генетика

Синдром Драве є генетично детермінованим захворюванням. У 70–80% випадків він асоціюється з мутаціями в гені SCN1A, який кодує альфа-1 субодиницю натрієвих каналів (Nav1.1) у нейронах. Ці канали відіграють ключову роль у генерації та проведенні електричних імпульсів у мозку, зокрема в ГАМК-ергічних інгібіторних нейронах. Мутації SCN1A зазвичай виникають de novo (тобто не успадковуються від батьків), хоча в рідкісних випадках можуть бути успадкованими.

Типи мутацій включають:

Місенс-мутації (заміна однієї амінокислоти), які часто призводять до часткової втрати функції каналу.
Нонсенс-мутації або делеції, що викликають повну втрату функції.
Мозаїцизм (мутація присутня лише в частині клітин) може асоціюватися з менш тяжким фенотипом.

У 10–20% випадків мутації в SCN1A не виявляються, але можуть бути залучені інші гени, такі як SCN2A, GABRA1, STXBP1 або PCDH19. У таких випадках діагноз ґрунтується на клінічних критеріях.

2. Патогенез

Мутації в SCN1A призводять до дисфункції натрієвих каналів, що порушує баланс між збудженням та гальмуванням у корі головного мозку. Зокрема, зниження активності інгібіторних нейронів призводить до гіперзбудливості мережі нейронів, що сприяє виникненню епілептичних нападів. Патофізіологічні механізми включають:

Ранній початок судом: Судоми зазвичай виникають у перший рік життя через незрілість мозку та високу чутливість до змін у функції іонних каналів.
Температурна чутливість: Напади часто провокуються гіпертермією (наприклад, лихоманкою або гарячою ванною), що пов’язано з температурною залежністю функції мутантних каналів.
Прогресуюче ураження мозку: Хронічні судоми та епілептична активність можуть спричиняти вторинне пошкодження нейронів, що призводить до когнітивного і неврологічного регресу.

3. Клінічна картина

Синдром Драве має характерний перебіг, що дозволяє запідозрити діагноз на основі клінічних ознак.

3.1. Початок

Вік: Зазвичай перші судоми виникають у віці від 6 до 12 місяців у раніше здорових дітей.
Тригери: Напади часто асоціюються з лихоманкою (фебрильні судоми), але можуть виникати і без неї.
Типи нападів на початку: Найчастіше це гарячкові клонічні або тоніко-клонічні судоми, які можуть бути односторонніми (геміклонічні) або генералізованими. Характерною є тривалість нападів (понад 15 хвилин), що може призводити до статусу епілептичного.

3.2. Прогресування (1–4 роки)

З віком судоми стають поліморфними, включаючи:

Міоклонічні напади: Раптові короткі м’язові посмикування, які можуть бути генералізованими або фокальними.
Атонічні напади: Раптова втрата м’язового тонусу, що призводить до падінь.
Абсанси: Короткі епізоди “відключення” свідомості.
Фокальні напади: Зі збереженням або втратою свідомості, часто з моторними проявами.
Епілептичний статус: Часті тривалі напади, які потребують невідкладної допомоги.

3.3. Супутні симптоми

Когнітивна регресія: Після першого року життя більшість дітей демонструють затримку психомоторного розвитку, яка прогресує до помірної або тяжкої інтелектуальної недостатності.
Мовні порушення: Експресивна мова часто значно обмежена.
Моторні порушення: Атаксія, тремор, гіпотонія або гіперкінез.
Поведінкові проблеми: Гіперактивність, аутистичні риси, порушення уваги.
Супутні стани: Порушення сну, гастроінтестинальні проблеми, ортопедичні ускладнення (сколіоз).

3.4. Пізні стадії (після 5–10 років)

Частота судом може зменшуватися у підлітковому віці, але вони рідко зникають повністю. Когнітивні та неврологічні порушення зазвичай залишаються тяжкими, і більшість пацієнтів потребують постійного догляду.

4. Діагностика

Діагноз синдрому Драве ґрунтується на комбінації клінічних, електроенцефалографічних (ЕЕГ) та генетичних даних.

4.1. Клінічні критерії

Початок судом у перший рік життя.
Нормальний розвиток до початку судом.
Поліморфні судоми (геміклонічні, міоклонічні, фокальні, абсанси).
Температурна чутливість нападів.
Прогресуюча затримка розвитку після 1–2 років.
Резистентність до стандартної протисудомної терапії.

4.2. Інструментальні методи

ЕЕГ:
На ранніх стадіях ЕЕГ може бути нормальною.
З часом з’являються генералізовані спайк-хвильові комплекси, поліспайки або фокальні аномалії.
Фотосенситивність часто присутня у дітей старшого віку.
МРТ мозку: Зазвичай без структурних змін, хоча вторинні зміни (атрофія, гліоз) можуть виникати через хронічні судоми.
Генетичне тестування:
Секвенування гена SCN1A є золотим стандартом.
Панельне тестування на епілептичні енцефалопатії може бути використано при негативному результаті SCN1A.

4.3. Лабораторні дослідження

Лабораторні тести проводяться для виключення метаболічних або інфекційних причин судом (аналізи крові, спинномозкова пункція).

5. Диференційна діагностика

Синдром Драве необхідно диференціювати з іншими епілептичними енцефалопатіями та станами:

Синдром Леннокса-Гасто: Пізніший початок (3–5 років), характерні тонічні напади, специфічний ЕЕГ-патерн (повільні спайк-хвилі).
Фебрильні судоми плюс (GEFS+): Менш тяжкий перебіг, асоціюється з мутаціями SCN1A, але без значної когнітивної регресії.
Синдром Веста: Початок у віці 3–9 місяців, інфантильні спазми, характерний ЕЕГ-патерн (гіпсаритмія).
Мітохондріальні захворювання: Супроводжуються системними проявами (міопатія, лактат-ацидоз).
Метаболічні енцефалопатії: Наприклад, дефіцит біотинідази або піридоксину.

6. Лікування

Лікування синдрому Драве є симптоматичним, спрямованим на контроль судом, покращення якості життя та підтримку когнітивних функцій. Воно потребує мультидисциплінарного підходу.

6.1. Протисудомна терапія

Препарати першого вибору:
Вальпроат: Ефективний для контролю генералізованих і міоклонічних нападів.
Клобазам: Бензодіазепін, що зменшує частоту судом.
Стирипентол: Специфічний препарат для синдрому Драве, який посилює ГАМК-ергічну передачу та інгібує метаболізм клобазаму. Затверджений для використання в комбінації з вальпроатом і клобазамом.
Препарати другого вибору:
Топірамат: Ефективний для фокальних і генералізованих нападів.
Леветирацетам: Може бути корисним у деяких пацієнтів.
Каннабіноїди (епідіолекс): Похідний канабідіолу, затверджений для синдрому Драве, зменшує частоту судом.
Препарати, яких слід уникати:
Блокатори натрієвих каналів (карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, ламотриджин) можуть погіршувати судоми, оскільки вони додатково порушують функцію мутантних каналів.

6.2. Лікування епілептичного статусу

Гостра терапія: Бензодіазепіни (діазепам, лоразепам, мідазолам) для купірування тривалих нападів.
Профілактика: Сім’ям надають інструкції щодо використання ректального діазепаму або назального мідазоламу вдома.

6.3. Некоалізаційні методи

Кетогенна дієта: Високожирова, низьковуглеводна дієта може зменшувати частоту судом у 50% пацієнтів.
Стимуляція блукаючого нерва (VNS): Використовується у резистентних випадках.
Нейрохірургія: Рідко застосовується через відсутність чіткого епілептогенного вогнища.

6.4. Супутня терапія

Реабілітація: Фізіотерапія, логопедія, ерготерапія для підтримки моторних і когнітивних функцій.
Психологічна підтримка: Для дітей із поведінковими проблемами та сімей.
Контроль тригерів: Уникнення лихоманки (жарознижувальні препарати), перегріву, стресу.

7. Прогноз

Синдром Драве має несприятливий прогноз:

Судоми: У більшості випадків резистентні до терапії, хоча їх частота може зменшуватися у підлітковому віці.
Когнітивні порушення: Тяжка інтелектуальна недостатність є типовою, з IQ нижче 50 у більшості випадків.
Смертність: Ризик передчасної смерті становить 10–20%, переважно через епілептичний статус, SUDEP (раптова смерть при епілепсії) або супутні інфекції.
Якість життя: Більшість пацієнтів стають залежними від сторонньої допомоги у повсякденному житті.

8. Сучасні напрямки досліджень

Генна терапія: Розробляються підходи до корекції мутацій SCN1A за допомогою CRISPR або вірусних векторів.
Точкова терапія: Нові препарати, такі як фенфлурамін, показують обнадійливі результати у клінічних випробуваннях.
Нейропротекція: Досліджуються стратегії для запобігання когнітивному регресу.
Висновок
Синдром Драве є тяжкою епілептичною енцефалопатією з комплексним перебігом, що потребує ранньої діагностики, індивідуалізованого підходу до терапії та підтримки мультидисциплінарної команди. Незважаючи на значний прогрес у розумінні генетичних механізмів та розробці нових препаратів, захворювання залишається викликом для сучасної неврології. Родинам пацієнтів необхідна всебічна підтримка, включаючи генетичне консультування та доступ до спеціалізованих центрів.