MELAS (Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like Episodes)

MELAS (Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like Episodes) — це рідкісне спадкове мітохондріальне захворювання, яке характеризується комплексом неврологічних, метаболічних та системних проявів.

1. Визначення та епідеміологія

MELAS — це мітохондріальний розлад, спричинений мутаціями в мітохондріальній ДНК (мтДНК), що призводять до порушення функції мітохондрій, зокрема в енергетичному метаболізмі. Назва MELAS є акронімом від англійських термінів:

Mitochondrial Encephalopathy (мітохондріальна енцефалопатія);
Lactic Acidosis (лактат-ацидоз);
Stroke-like Episodes (інсультоподібні епізоди).

Захворювання вперше було описано у 1984 році. MELAS є одним із найпоширеніших мітохондріальних синдромів, хоча його точна поширеність невідома через варіабельність діагностики. Оцінки вказують на частоту приблизно 1:4000–1:10000 осіб у популяції. Захворювання частіше діагностується в дитячому або молодому віці, хоча перші симптоми можуть проявлятися від раннього дитинства до зрілого віку.

2. Патогенез

MELAS спричинений мутаціями в мітохондріальній ДНК, яка кодує ключові компоненти дихального ланцюга мітохондрій. Найпоширенішою мутацією (у ~80% випадків) є точкова мутація m.3243A>G у гені MT-TL1, що кодує тРНК лейцину (tRNA^Leu(UUR)). Ця мутація порушує синтез мітохондріальних білків, необхідних для окисного фосфорилювання, що призводить до дефіциту енергії (АТФ) у клітинах, особливо в тканинах із високими енергетичними потребами, таких як мозок, скелетні м’язи та серце.

Ключові патогенетичні механізми:

Енергетичний дефіцит: Порушення функції дихального ланцюга (зокрема комплексів I і IV) знижує продукцію АТФ, що призводить до дисфункції клітин.
Лактат-ацидоз: Накопичення лактату внаслідок переходу метаболізму на анаеробний гліколіз через недостатність окисного фосфорилювання.
Оксидативний стрес: Дисфункція мітохондрій сприяє накопиченню реактивних форм кисню (РФК), що пошкоджують клітини.
Васкулопатія: Інсультоподібні епізоди пов’язані з мітохондріальною дисфункцією в ендотеліальних клітинах судин мозку, що призводить до локальних порушень кровопостачання та метаболізму.
Гетероплазмія: Мутація в мтДНК характеризується гетероплазмією, тобто співіснуванням нормальних і мутантних копій мтДНК у клітинах. Рівень гетероплазмії корелює з тяжкістю захворювання: вищі рівні мутантної мтДНК асоціюються з більш тяжким перебігом.

Оскільки мітохондріальна ДНК успадковується виключно по материнській лінії, MELAS передається від матері до нащадків. Однак через гетероплазмію клінічні прояви можуть значно варіювати навіть у межах однієї родини.

3. Клінічні прояви

MELAS характеризується широким спектром симптомів, які залежать від рівня гетероплазмії, віку початку захворювання та уражених тканин. Основні клінічні ознаки включають:

Класична тріада MELAS:

Інсультоподібні епізоди:

Зазвичай виникають у молодому віці (до 40 років, часто в підлітковому віці).
Проявляються фокальними неврологічними дефіцитами, такими як геміпарез, афазія, гомонімна геміанопсія або коркова сліпота.
На відміну від типових ішемічних інсультів, ураження не відповідають чітким судинним басейнам і частіше локалізуються в тім’яно-потиличних ділянках мозку.
Супроводжуються епілептичними нападами (фокальними або генералізованими).
МРТ мозку показує гіперінтенсивні ділянки на T2-зважених зображеннях, часто в корі та підкіркових структурах, без чіткої відповідності судинним територіям.

2. Лактат-ацидоз:

Підвищення рівня лактату в сироватці (>2 ммоль/л) та/або в спинномозковій рідині.
Може проявлятися м’язовою слабкістю, швидкою втомлюваністю, нудотою, блюванням, болем у животі.
Тяжкий лактат-ацидоз може призводити до метаболічного ацидозу та системних ускладнень.

3. Мітохондріальна енцефалопатія:

Когнітивні порушення, від легкої когнітивної дисфункції до деменції.
Епілепсія (фокальні або генералізовані напади).
Мігренеподібні головні болі.
Психіатричні розлади, такі як депресія або психоз.

Інші системні прояви:

Міопатія: М’язова слабкість, непереносимість фізичних навантажень, міалгії.
Кардіологічні порушення: Гіпертрофічна кардіоміопатія, порушення провідності серця.
Ендокринні розлади: Цукровий діабет (часто асоційований із мутацією m.3243A>G), гіпотиреоз, гіпопаратиреоз.
Сенсорні порушення: Нейросенсорна втрата слуху, ураження зорового нерва (зниження зору, атрофія зорового нерва).
Шлунково-кишкові розлади: Псевдообструкція кишечника, хронічна діарея.
Ниркова дисфункція: Фокально-сегментарний гломерулосклероз, тубулопатії.
Затримка росту: Низькорослість у дітей із раннім початком захворювання.

Клінічна варіабельність:

Через гетероплазмію клінічні прояви можуть варіювати від легких (наприклад, ізольований діабет або втрата слуху) до тяжких, із прогресуючою неврологічною дисфункцією. У деяких пацієнтів симптоми можуть проявлятися лише в зрілому віці, тоді як у дітей захворювання часто має агресивніший перебіг.

4. Діагностика

Діагностика MELAS базується на комбінації клінічних, лабораторних, інструментальних і генетичних даних. Алгоритм діагностики включає:

Клінічні критерії:

Наявність інсультоподібних епізодів у молодому віці.
Лактат-ацидоз.
Неврологічні симптоми (епілепсія, когнітивні порушення, мігрень).
Сімейний анамнез мітохондріальних розладів по материнській лінії.

Лабораторні дослідження:

Рівень лактату та пірувату:

Підвищення лактату в сироватці та/або спинномозковій рідині.
Співвідношення лактат/піруват >20 є характерним для мітохондріальних розладів.

2. Біохімічний аналіз:

Підвищення рівня аланіну в плазмі (маркер лактат-ацидозу).
Порушення функції дихального ланцюга в біоптатах м’язів (зниження активності комплексів I, IV).

3. Генетичне тестування:

Виявлення мутацій у мтДНК, зокрема m.3243A>G у гені MT-TL1.
Аналіз гетероплазмії в різних тканинах (кров, м’язи, слина, сечовий осад).
Тестування рекомендується проводити в спеціалізованих лабораторіях, оскільки рівень гетероплазмії може варіювати залежно від тканини.

Інструментальні методи:

МРТ мозку:

Характерні гіперінтенсивні ділянки на T2/FLAIR-зображеннях, що не відповідають судинним басейнам.
Атрофія кори мозку та мозочка в пізніх стадіях.

2. МР-спектроскопія:

Підвищення піку лактату в уражених ділянках мозку.

2. ЕЕГ:

Епілептиформна активність, особливо в тім’яно-потиличних ділянках.

3. Біопсія м’язів:

Гістологічно: волокна типу “ragged red fibers” (RRF) при фарбуванні за Гоморі.
Електронна мікроскопія: аномалії мітохондрій (збільшені, з патологічними кристами).

4. Ехокардіографія:

Виявлення гіпертрофічної кардіоміопатії.

Диференційна діагностика:

Ішемічний інсульт (відрізняється чіткою судинною територією ураження).
Епілепсія іншого генезу.
Мітохондріальні захворювання з подібними проявами (наприклад, MERRF, Leigh syndrome).
Метаболічні енцефалопатії (наприклад, хвороба Вільсона, орнітінтранскарбамілазний дефіцит).
Мітохондріальна нейрогастроінтестинальна енцефаломіопатія (MNGIE).

5. Лікування

Наразі не існує специфічного лікування, яке могло б усунути причину MELAS. Терапія спрямована на полегшення симптомів, профілактику ускладнень і покращення якості життя.

Симптоматична терапія:

Лікування інсультоподібних епізодів:

L-аргінін (0,5 г/кг внутрішньовенно під час гострого епізоду, потім перорально 0,15–0,3 г/кг/день) для покращення ендотеліальної функції та зменшення ішемії.
Протиепілептичні препарати (левейрацетам, ламотриджин) для контролю судом. Вальпроат протипоказаний через ризик погіршення мітохондріальної функції.

2. Корекція лактат-ацидозу:

Введення бікарбонату натрію при тяжкому ацидозі.
Коензим Q10 (убіхінон, 100–300 мг/день) та L-карнітин (1–3 г/день) для підтримки мітохондріального метаболізму.

3. Лікування супутніх станів:

Контроль цукрового діабету (інсулін, метформін з обережністю).
Терапія кардіоміопатії (бета-блокатори, інгібітори АПФ).
Слухові апарати при нейросенсорній глухоті.

Експериментальні підходи:

Антиоксиданти: Вітамін С, вітамін Е, ідебенон.
Мітохондріальна терапія: Досліджуються препарати, що модулюють мітохондріальну функцію (наприклад, EPI-743).
Генна терапія: На ранніх стадіях розробки, спрямована на корекцію мутацій мтДНК.

Підтримуюча терапія:

Фізіотерапія для підтримки м’язової сили.
Психологічна підтримка та когнітивна реабілітація.
Дієта: уникнення голодування, забезпечення адекватного калоражу.

Протипоказання:

Препарати, що пригнічують мітохондріальну функцію (вальпроат, метформін у високих дозах, статини).
Тривале застосування кортикостероїдів.

6. Прогноз

Прогноз при MELAS залежить від рівня гетероплазмії, віку початку захворювання та кількості інсультоподібних епізодів. Захворювання зазвичай має прогресуючий перебіг:

Пацієнти з раннім початком (дитячий вік) часто мають тяжчий перебіг із швидким прогресуванням неврологічних і системних проявів.
Повторні інсультоподібні епізоди призводять до накопичення неврологічного дефіциту, деменції та інвалідизації.
Очікувана тривалість життя варіює, але багато пацієнтів помирають у молодому або середньому віці від ускладнень (кардіоміопатія, судоми, дихальна недостатність).

7. Генетичне консультування

Оскільки MELAS успадковується по материнській лінії, генетичне консультування є важливим для сімей із підтвердженим діагнозом. Основні аспекти:

Оцінка ризику передачі мутації потомству.
Пренатальна діагностика або преімплантаційна генетична діагностика для сімей із відомими мутаціями.
Обговорення репродуктивних опцій, таких як донорство яйцеклітин.

8. Висновок

MELAS — це складне мітохондріальне захворювання з мультисистемними проявами, яке потребує мультидисциплінарного підходу до діагностики та лікування. Ключ до ефективного менеджменту — рання діагностика, контроль симптомів і профілактика ускладнень. Сучасні дослідження спрямовані на розробку таргетованої терапії, яка могла б модулювати мітохондріальну функцію або коригувати генетичні дефекти. Для клініцистів важливо пам’ятати про високу клінічну варіабельність MELAS і необхідність індивідуалізованого підходу до кожного пацієнта.