Синдром Кернса-Сейра (KSS, Kearns-Sayre Syndrome)

Синдром Кернса-Сейра (KSS, Kearns-Sayre Syndrome) — це рідкісне мітохондріальне захворювання, яке характеризується мультисистемним ураженням, зумовленим делеціями або мутаціями в мітохондріальній ДНК (мтДНК).

1. Етіологія та патогенез

Синдром Кернса-Сейра належить до групи мітохондріальних цитопатій, спричинених порушеннями функції мітохондрій — органел, відповідальних за енергетичний метаболізм клітин. Основною причиною KSS є великі делеції в мітохондріальній ДНК (зазвичай розміром 1,3–10 т.п.н.), рідше — точкові мутації. Ці генетичні зміни призводять до дисфункції оксидативного фосфорилювання, що порушує синтез АТФ, необхідного для нормального функціонування тканин із високими енергетичними потребами, таких як м’язи, нервова система, серце та сітківка.

Особливості мітохондріальної генетики:

Материнське успадкування: мтДНК передається виключно від матері, тому KSS зазвичай не успадковується від батька.
Гетероплазмія: У клітинах співіснують нормальні та мутантні копії мтДНК. Ступінь ураження залежить від пропорції мутантної мтДНК (поріг ефекту). У KSS гетероплазмія варіює між тканинами, що пояснює мультисистемний характер захворювання.
Соматичні мутації: У більшості випадків делеції мтДНК є спорадичними (виникають de novo), хоча рідко можуть передаватися від матері.

Делеції зазвичай зачіпають гени, що кодують компоненти дихального ланцюга (комплекси I, IV, V) та транспортні РНК, що призводить до порушення синтезу мітохондріальних білків. Це спричиняє накопичення молочної кислоти (лактат-ацидоз) через посилений гліколіз як компенсаторний механізм.

2. Епідеміологія

KSS є рідкісним захворюванням із приблизною поширеністю 1–9 на 100 000 осіб. Воно частіше діагностується у дітей і молодих дорослих, хоча симптоми можуть проявлятися в будь-якому віці. Захворювання не має чіткої статевої або етнічної переваги.

3. Клінічна картина

KSS характеризується тріадою основних симптомів, які зазвичай проявляються до 20-річного віку, хоча повний спектр проявів може розвинутися пізніше:

Прогресуюча зовнішня офтальмоплегія (ПЗО):

Поступове обмеження рухів очей у всіх напрямках через слабкість зовнішніх очних м’язів.
Птоз (опущення повік), часто двосторонній, є раннім симптомом.
Зір зазвичай не погіршується через офтальмоплегію, але може бути ускладнений іншими очними проявами.

2. Пігментна ретинопатія:

Дегенерація сітківки з характерним виглядом «сіль із перцем» на фундоскопії.
Порушення зору, включаючи зниження гостроти зору, втрату периферичного зору або нічну сліпоту (menkes disease), залежно від ступеня ураження сітківки.

3. Серцева провідність:

Блокада серця (атріовентрикулярна блокада, особливо II–III ступеня), яка може призвести до синкопальних станів або раптової серцевої смерті.
Іноді розвивається кардіоміопатія.

Додаткові симптоми:

KSS є мультисистемним захворюванням, тому супроводжується іншими проявами, які залежать від ступеня ураження тканин:

Неврологічні порушення:
Проксимальна м’язова слабкість (міопатія).
Атаксія (особливо мозочкова).
Сенсоневральна втрата слуху.
Когнітивні порушення або деменція (рідше).
Судоми, особливо при лактат-ацидозі.
Ендокринні розлади:
Цукровий діабет (наслідок дисфункції підшлункової залози).
Гіпопаратиреоз.
Затримка росту або низькорослість.
Гіпогонадизм.
Інші:
Лактат-ацидоз (підвищення рівня лактату в крові та спинномозковій рідині).
Ниркова дисфункція (рідко, наприклад, синдром Фанконі).
Дихальна недостатність через слабкість дихальних м’язів.

4. Діагностика

Діагностика KSS базується на клінічних критеріях, лабораторних і інструментальних дослідженнях, а також генетичному тестуванні.

Клінічні критерії:

Діагноз KSS встановлюється за наявності тріади (ПЗО, пігментна ретинопатія, порушення серцевої провідності) до 20 років плюс одного або кількох додаткових симптомів (атаксія, втрата слуху, лактат-ацидоз тощо).

Лабораторні та інструментальні методи:

Біохімічні маркери:

Підвищення рівня лактату та пірувату в сироватці крові та спинномозковій рідині.
Збільшення співвідношення лактат/піруват (>20).
Підвищення рівня креатинкінази (не завжди).

2. Електроміографія (ЕМГ):

Виявляє міопатичні зміни в м’язах.

3. МРТ головного мозку:

Характерні зміни: гіперінтенсивність у білій речовині, атрофія мозочка, кальцифікація базальних гангліїв.

4. Біопсія м’язів:

Гістологічно виявляються «рвані червоні волокна» (ragged red fibers, RRF) при фарбуванні за Гоморі трихромом.
Електронна мікроскопія показує аномальні мітохондрії.
Імуногістохімія може виявити дефіцит ферментів дихального ланцюга (наприклад, цитохром С оксидази).

5. ЕКГ та ехокардіографія:

Виявлення блокади серця або кардіоміопатії.

6. Офтальмологічне обстеження:

Фундоскопія підтверджує пігментну ретинопатію.

Генетична діагностика:

ПЛР та секвенування мтДНК: Виявлення делецій у мтДНК (найпоширеніша — делеція 4977 п.н.).
Аналіз гетероплазмії: Визначення пропорції мутантної мтДНК у різних тканинах (м’язи, кров, букальний епітелій).

5. Диференціальна діагностика

KSS необхідно відрізняти від інших мітохондріальних і немітохондріальних захворювань із подібними проявами:

Хронічна прогресуюча зовнішня офтальмоплегія (CPEO): ізольована форма без системних проявів.
Синдром MELAS (мітохондріальна енцефаломіопатія, лактат-ацидоз, інсультоподібні епізоди): частіше асоціюється з інсультоподібними епізодами та точковими мутаціями (m.3243A>G).
Синдром MERRF (міоклонічна епілепсія з рваними червоними волокнами): характеризується міоклонусами та епілепсією.
Міастенія гравіс: відрізнити можна за наявністю аутоантитіл і відповіддю на антихолінестеразні препарати.
Мітохондріальна нейрогастроінтестинальна енцефаломіопатія (MNGIE): супроводжується шлунково-кишковими симптомами.

6. Лікування

Наразі не існує специфічного лікування KSS, оскільки генетичні дефекти мтДНК не піддаються корекції. Терапія є симптоматичною та спрямована на полегшення проявів і профілактику ускладнень.

Основні підходи:

Кардіологічне спостереження:

Регулярний моніторинг ЕКГ.
Встановлення кардіостимулятора при вираженій блокаді серця.

2. Офтальмологічна корекція:

Хірургічна корекція птозу (за наявності значного опущення повік).
Моніторинг зору та підтримка при пігментній ретинопатії.

3. Ендокринна терапія:

Лікування цукрового діабету (інсулін, пероральні гіпоглікемічні препарати).
Замісна терапія при гіпопаратиреоїдизмі (кальцій, вітамін D).
Гормональна терапія при гіпогонадизмі.

4. Неврологічна підтримка:

Протисудомні препарати (наприклад, леветирацетам) при судомах.
Фізіотерапія для підтримки м’язової сили.

5. Метаболічна терапія:

Кофермент Q10 (убіхінон) та L-карнітин для підтримки мітохондріальної функції (ефективність обмежена).
Уникнення препаратів, токсичних для мітохондрій (наприклад, вальпроєвої кислоти).

6. Загальні рекомендації:

Дієта з низьким вмістом вуглеводів для зменшення лактат-ацидозу.
Уникнення фізичних перевантажень, які можуть погіршити м’язову слабкість.

7. Прогноз

Прогноз при KSS залежить від тяжкості ураження та своєчасності діагностики. Захворювання є прогресуючим, і тривалість життя може бути скорочена через серцеві ускладнення (наприклад, раптова серцева смерть) або дихальну недостатність. Раннє встановлення кардіостимулятора та адекватна підтримувальна терапія можуть значно покращити якість життя.

8. Перспективи досліджень

Сучасні дослідження зосереджені на розробці генної терапії для корекції мітохондріальних мутацій, а також на створенні нових метаболічних препаратів для покращення функції дихального ланцюга. Однак ці методи поки що перебувають на експериментальній стадії.

Висновок

Синдром Кернса-Сейра є складним мітохондріальним захворюванням із широким спектром клінічних проявів, що потребує мультидисциплінарного підходу до діагностики та лікування. Для лікаря важливо своєчасно розпізнати тріаду симптомів (ПЗО, пігментна ретинопатія, серцева блокада) та провести генетичне тестування для підтвердження діагнозу. Хоча специфічного лікування немає, підтримувальна терапія може значно полегшити перебіг захворювання та покращити якість життя пацієнтів.